信达生物：创新药出海的过程，是科学也是艺术
北京时间2月11日凌晨，美国食品和药物管理局（FDA）ODAC专家咨询小组以在线方式召开新一届会议，会议的重点议程是讨论中国创新药企业信达生物的PD-1抑制剂非鳞非小细胞肺癌中国临床研究数据对于美国人群的适用性问题。
最终，ODAC专家咨询小组对信达生物和礼来共同开发的达伯舒（信迪利单抗）的会议结果正式揭晓，委员会投票建议：需要在获批前补充额外临床试验，证明达伯舒（信迪利单抗）在美国人群和美国医疗实践中的适用性。
同时可以看到，FDA并没有对达伯舒（信迪利单抗）临床研究数据本身的安全性和疗效提出质疑。
虽然这并不是终审裁决，FDA仍然拥有最后的决定权。但是，ODAC的投票表决结果对FDA最终的决定有巨大的影响。
这是从去年下半年以来就备受中国医药产业关注的一次ODAC会议。
这次会议结果，不仅将在很大程度上决定信达生物与礼来的达伯舒（信迪利单抗）注射液在美国上市的前景，甚至在未来很长一段时间内，对整个中国医药产业的全球化战略，都会产生深远的影响。
原因在于，本次ODAC会议对于信达生物PD-1抑制剂的投票过程，不仅仅是单纯的基于药物疗效范畴的科学判断，期间经历了FDA官员前后截然相反的态度变化，过程中掺杂了药物定价、产业竞争格局等复杂的外部因素。
对于在国内处于极度内卷状态、急于出海打开新的市场空间的中国创新药企们来说，这无疑是一个值得认真复盘研究的标志性案例。
01优异的临床结果数据
2021年5月18日，信达和礼来共同宣布：美国FDA已经正式受理PD-1抑制剂药物达伯舒（信迪利单抗）注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新药上市申请(BLA)。
资料显示，达伯舒（信迪利单抗）的上市申请于2021年3月份向FDA递交，主要是基于在中国开展的三期临床ORIENT-11的试验结果。
ORIENT-11是一项随机、双盲、对照临床研究，共入组397例受试者，按照2:1随机入组，分别接受达伯舒（信迪利单抗）200mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗。
ORIENT-11研究证实了达伯舒（信迪利单抗）联合培美曲塞和铂类化疗用于nsqNSCLC一线治疗的疗效和安全性。患者中位无进展生存期（PFS）达到了8.9个月，相较安慰剂组PFS延长了将近4个月，肿瘤进展风险大约下降了52%。
一项纳入16个大型临床研究、7个PD-(L)1抑制剂的一线NSCLC荟萃分析显示：达伯舒（信迪利单抗）联合化疗的OS和PFS获益最多，死亡风险下降比例和疾病进展下降比例分别为41%和49%，在7款PD-(L)1单抗中疗效最优。
根据信达生物方面公开披露的信息，在2021年正式开展BLA申请前，公司就与FDA有3轮正式沟通，FDA也基本同意以“ORIENT-11”为主体的中国数据可以进行BLA的申报。
按照FDA的要求，信达在申报资料中也充分论证了“ORIENT-11”为中国人群的数据是可以代表美国人群的。
在BLA申报后，信达生物也积极与FDA沟通在包括美国的西方人群中开展临床桥接实验，进一步提供美国人群适用性的数据，在BLA阶段的临床核查方面也很顺利。
综合各方面的因素，临床试验的结果数据，或者说药物疗效相关的循证依据，并不是达伯舒（信迪利单抗）在美国上市的障碍。真正的原因可能更为多元而复杂。
02用China-Only数据申请美国上市是问题吗？
本次ODAC会议的结果，其实早在会议之前就表露出了各种端倪，以FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士为代表的FDA官员，从去年下半年开始在各种公开场合的言论，一定程度上可以解释本次投票结果。
在2021年12月的Biopharma Congress线上会议中，Pazdur博士表示，从FDA的观点来看，多样性是至关重要的，依赖来自单个国家（例如中国）的患者临床数据的新药申请存在着一定的问题，与FDA为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰。
以临床多样性的要求，来拒绝以单个国家临床数据为依据的上市申请，看似合情合理，但是具体到PD-1这个并没有明确证据表明存在显著人种差异的靶点，似乎又不是那么令人信服，而FDA在整个过程中前后态度的巨大转变，也颇为耐人寻味。
在ICH-E5的框架下，成员国基于临床数据互认的指导原则，在没有显著的人种差异的情况下，临床数据是可以互认的。
事实上，在之前很长一段时间，FDA对于基于完全中国数据的新药上市申请，也一直秉持开放的态度。在更早一些时间，也确实有中国药企凭借完全在中国完成的临床试验数据，成功实现了药物在美国的上市。
在2019年的AACR会议期间，Pazdur博士在采访中表示：只要质量好，FDA一定会接受仅依靠中国临床数据产生的申请；虽然FDA不会以价格作为标准，但欢迎性价比更高的产品。Pazdur博士甚至“敦促”中国将合格的低价PD-1/PD-L1抑制剂引入美国市场。在该次会议上，Pazdur博士再次重申，将会批准包括PD-1药物在内的完全以中国临床试验数据为基础的药物上市申请。
从这段时间内的表态来看，FDA根本不认为China-Only数据对于药品在美国申请上市存在实质性的问题。
事实上，大量的研究数据也支持达伯舒（信迪利单抗）对美国人群有效这一结论。
比如，信达生物根据ORIENT-11研究的入排标准，从美国肺癌患者真实世界数据库Flatiron数据库中筛选出577例患者，ORIENT-11研究的基线特征匹配为美国肺癌人群特征，预测结果显示，达伯舒（信迪利单抗）可在美国人群中获得显著疗效和良好安全性。
基于FDA在公开场合的一再的正面表态，同时与FDA正式沟通过程中也没有得到拒绝China-Only数据的潜在反馈，信达和礼来在2021年上半年正式提交了关于达伯舒（信迪利单抗）在美国上市的申请。
当时的整个市场，也根据此前FDA的明确态度，几乎一致判断达伯舒（信迪利单抗）此次美国上市申请有较高概率获批，信达生物的股价也在这个时段不断攀升，最高时市值超过了1000亿港币。
然而时间到了2021年下半年，FDA的态度发生了显著的变化。
在2021年6月底的一篇公开英文报道中，Pazdur博士对于China-Only临床数据的态度开始模糊而暧昧。这一次他一改之前的确定态度，表示FDA将会考察在美国以外入组的患者人群与美国人群是否具有人种相似性，并且将会对美国以外的临床试验设计的治疗方式与美国本土的临床治疗方式进行审慎的比较。
2021年12月，Pazdur博士和同事在《新英格兰医学》杂志上发表了一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的观点文章，更是明确提出“建议遏制盲目过度开发PD-1/PD-L1药物的热情”。
然后，就是之前提到的2021年12月的Biopharma Congress线上会议，Pazdur博士对媒体直接表达，依赖完全中国患者临床数据的新药申请是“有问题的”，他表示FDA强调临床患者的多样性。
今年2月，Pazdur博士在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了评论文章“Importing oncology trials from China:a bridge over troubled waters?”，对依据单一国家临床试验数据PD-1单抗在美国上市再次表示担忧和质疑。
在ODAC会议召开前，Pazdur博士也曾多次在媒体采访中直接表示“不会批准达伯舒（信迪利单抗）上市”。在近日STAT媒体采访中，Pazdur博士也明确承认自己对于这个问题的态度转变，并表示他有权利改变主意。
至此，以Pazdur博士为代表的FDA官方，完成了对于同一个问题的180度的态度转变。
03创新药出海的过程，是科学也是艺术
FDA这种戏剧性转变背后的真实原因是什么呢？
Pazdur博士的解释是“由于新冠病毒，临床试验的种族和种族多样化的需求，以及国会要求我们在临床试验中有更好的代表性，世界已经发生了巨大的变化”。
以笔者和众多行业人员来看，这可能只是部分原因，否则无法解释为什么2021年之前FDA认为China-Only的数据根本不是问题，但是到了2021年下半年又无比强调所谓的“临床入组患者的多样性”。
有人认为这是FDA对于美国药品厂家的保护，毕竟中国的PD-1药物与美国的PD-1药物存在巨大的价格差异。
有人认为恰恰相反，是因为FDA评估后认为，即使引入中国的PD-1药物，也无法动摇美国PD-1药物定价过高的现状，所以对批准来自中国的PD-1药物失去了兴趣。
无论真实原因如何，对于身处其中的信达生物来说，整个事件多少有点“无妄之灾”的意思，当企业与目标市场的监管机构进行了多次正式沟通，并且根据沟通结果进行了下一步决策，结果监管机构突然在短时间内完全推翻了之前的沟通结果，对任何一个企业来说，都是被推到一个进退维谷的尴尬境地。
信达生物的这种遭遇，充分诠释了中国创新药出海过程的复杂性与困难程度。
药物是一种严重依赖监管准入的特殊商品，要想成为全球化的药企，需要了解目标市场的医疗国情、监管政策乃至社情民意、环境风向。这绝对不仅仅是一门科学，某种程度上也是一门艺术。
此外，中国药企在全球化发展过程中，可能还需要面对一些其它成熟药企不会遇到的问题，这也需要中国药企不断地去适应和学习，最终能够从容应对。
毫无疑问，信达生物是率先对这一过程进行不懈地摸索和实践的开拓者和探路者，无论达伯舒（信迪利单抗）最终在美国上市审批的结果如何，在这个漫长而艰苦的过程中积累的宝贵经验，最终都将内化为信达生物的差异化能力的一部分，最终都将成为整个中国医药产业的共同财富。
04 PD-1出海受阻，最终影响几何？
客观地说，目前为止市场的反应，有点过度了。
首先，本次针对非鳞状非小细胞肺癌这个适应症上市遇阻，并不代表达伯舒（信迪利单抗）赴美上市之路的就此终结。
一方面，信达生物肯定会继续就此次新药上市申请事宜与FDA保持密切的沟通，寻求后续可能的解决方案。
另一方面，作为免疫疗法的基础用药，信达生物的达伯舒（信迪利单抗）对于适应症的布局非常广泛，目前有超过30个临床试验在推进，其中不乏在全球多个国家开展的国际多中心临床试验。未来，也有可能推动达伯舒（信迪利单抗）针对其他适应症的治疗在美国申请上市。
其次，即使本次达伯舒（信迪利单抗）在美国上市成功，对于短期财务报表的影响也相对有限。
原因很简单，美国市场已有7款PD-1/PD-L1药物获批，并且大都布局了非鳞状非小细胞肺癌这个大适应症，即使信达生物的PD-1单抗针对该适应症在美国获批，作为一个后来者，很难对其在美国市场的短期收入作一个过高的预期。
在相当长的一段时间内，中国市场仍然是包括达伯舒（信迪利单抗）在内的国产PD-1药物的主要收入来源。
事实上，尽管中国市场竞争加剧，PD-1药物价格在医保谈判的压力下一降再降，但是得益于巨大的人口基数，其市场空间仍旧巨大。
目前，达伯舒（信迪利单抗）成为全球唯一在五大瘤种中取得阳性结果的PD-1抑制剂，并且在NMPA获批的4项适应且均已进入医保：
用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；
联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC的一线治疗；
联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；
联合贝伐珠单抗注射液用于肝细胞癌的一线治疗。
2021年，达伯舒（信迪利单抗）在中国市场销售收入超过31亿人民币，增长的势头非常明显。
达伯舒（信迪利单抗）在中国市场已经取得了很大的先发优势，随着更多的适应症在中国陆续获批，中国市场在很长一段时间仍然是信达生物主要的增长引擎。
所以，此次在美上市暂时遇阻，只是发展过程中的正常波折与扰动，既不会改变信达生物全球化的长期愿景，更不影响信达生物长期的增长逻辑。今日之信达已经有抵御这些挫折和挑战的能力，而不再是依靠单一产品生存的企业，PD-1是信达发展中的重要一步，但绝对不是唯一。
反而正如众多行业人士所言，信达此次经历是他们全球化道路上一段非常宝贵的经验财富，作为中国医药行业的领军企业，在成熟的新药开发体系平台之上增加了全球申报的平台。这将助力信达再一次稳固其行业地位。
05医药板块前景如何？
自从2021年下半年以来，由于各种利空因素的叠加，整个二级市场的创新药板块遭遇了股灾式的下跌，无论是初出茅庐的biotech，还是羽翼丰满的big pharma，都遭遇了投资者无差别的抛弃。
在过去2-3年内，由于头部企业的财富效应，加之疫情的催化，市场一度给予创新药过高的、不切实际的预期，整个创新药板块泡沫化的特征逐步凸显。因此，适度的去泡沫化确实有着合理之处，对于行业长期的健康成长也有积极的意义。
但是正如泡沫化的形成是非理性因素逐步积累的结果，去泡沫化的过程也逐步进入到了一个非理性阶段。
目前，我们看到的景象，正是众多投资者所说的“医药板块正遭遇一场漫长的寒冬”，很多未盈利的创新药企业将逐渐面临现金流中断、研发无以为继的窘境，行业将面临残酷的出清过程。
利空消息和悲观情绪会通过不断的正反馈自我强化，个体的非理性将会汇聚成市场的集体非理性，我们无法改变短期政策和市场的走势，更无法预测股价下跌的底在哪里。
但是，我们坚信对于健康的追求是人类的终极需求之一，当我们抛开短期的迷雾和纷扰，将目光投向更长的历史维度来审视医药板块，它依然具备强劲的增长潜力，而这其中，原研创新药仍然最值得格外关注。
希望一次意外的挫折，不要影响创新药企扬帆出海的进取心。
信达加油！中国各大创新药企加油！
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